Από την αρχή της ανάληψης της πρωθυπουργίας, ο Βενιζέλος διαπίστωνε ότι πάνω από τη Βαλκανική χερσόνησο είχαν αρχίσει να συγκεντρώνονται απειλητικά τα σύννεφα του πολέμου. Η άλλοτε κραταιά Οθωμανική αυτοκρατορία ήδη από τις προηγούμενες δεκαετίες είχε αρχίσει να χάνει την παλαιά της αίγλη. Μία σειρά από κρίσιμα γεγονότα στη διάρκεια του 1908, όπως η προσάρτηση της Βοσνίας-Ερζεγοβίνης από την Αυστρία και η ανακήρυξη της ανεξαρτησίας της Βουλγαρίας, πιστοποιούσαν ότι δύσκολα θα μπορούσε να επιβιώσει τα επόμενα χρόνια ως κυρίαρχη δύναμη στη Βαλκανική. Μετά την επικράτηση της επανάστασης των Νεότουρκων (1908), η καταπάτηση των δικαιωμάτων των χριστιανικών πληθυσμών στο εσωτερικό της αυτοκρατορίας άρχισε να λαμβάνει επικίνδυνες διαστάσεις. Η προστασία των πληθυσμών αυτών αποτέλεσε την κατάλληλη αφορμή για τις Μεγάλες Δυνάμεις και τις βαλκανικές χώρες για να προωθήσουν τα διπλωματικά και οικονομικά συμφέροντά τους στην περιοχή, που εδράζονταν στην αποδυνάμωση της αυτοκρατορίας και γενικότερα στην αναδιάταξη του χάρτη της Βαλκανικής χερσονήσου με το διαμελισμό της Ευρωπαϊκής Τουρκίας και συνακόλουθα την ενίσχυση των εθνικών κρατών.    

Επιπλέον, το ξέσπασμα ιταλοτουρκικού πολέμου στη βόρειο Αφρική τον Σεπτέμβριο του 1911 προκάλεσε αναστάτωση στα Βαλκάνια. Οι απώλειες για την αυτοκρατορία σε οικονομικό και στρατιωτικό επίπεδο ήταν σοβαρές. Ταυτόχρονα, η αποδυνάμωσή της αντιμετωπίστηκε από τις βαλκανικές χώρες ως μία πρώτης τάξεως ευκαιρία για να τη σύρουν σε μία νέα πολεμική αναμέτρηση. Η σύμπηξη ενιαίου βαλκανικού μετώπου με τη συμμετοχή των τεσσάρων βαλκανικών κρατών (Βουλγαρία, Σερβία, Ελλάδα και Μαυροβούνιο) ήταν το αποφασιστικό βήμα. Η συμμετοχή της Ελλάδας σε αυτό ήταν αναμφίβολα μία σημαντική επιτυχία του Βενιζέλου. Η πρόθεση της Βουλγαρίας και της Σερβίας ήταν σαφής. Οι δύο χώρες θεωρούσαν ότι η μεταξύ τους συμμαχία θα ήταν αρκετή για να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά στο πολεμικό πεδίο η παρακμάζουσα αυτοκρατορία, καθώς δεν θεωρούσαν την Ελλάδα αξιόπιστο σύμμαχο και υποτιμούσαν την ισχύ των ελληνικών ένοπλων δυνάμεων. Η ελληνική κυβέρνηση εφάρμοσε, παράλληλα με την προώθηση των μεταρρυθμίσεων στο εσωτερικό, ένα ευρύτατο πρόγραμμα πολεμικής προπαρασκευής που απέβλεπε στην ενίσχυση του αξιόμαχου των ελληνικών ένοπλων δυνάμεων.

Όσο η Ελλάδα δεν ήταν σε θέση να μετάσχει με αξιώσεις σε μια πολεμική αντιπαράθεση, ο Βενιζέλος εργάστηκε για την ελληνοτουρκική προσέγγιση, καθώς το τελευταίο διάστημα οι σχέσεις των δύο χωρών είχαν οξυνθεί επικίνδυνα. Ήταν ιδιαίτερα προσεκτικός. Γνώριζε ότι η παραμικρή άστοχη ενέργεια θα αποτελούσε αφορμή πολέμου. Έτσι, δεν δίστασε να βρεθεί αντιμέτωπος με τους συμπατριώτες του Κρήτες αντιπροσώπους και εμπόδισε την είσοδό τους στο ελληνικό κοινοβούλιο τον Μάιο του 1912. Οι Κρήτες πίστευαν ότι θα επέβαλαν τη de facto ένωση, όμως ο Βενιζέλος λάμβανε υπόψη του τη σαφή προειδοποίηση της Τουρκίας ότι μετά από μία τέτοια ενέργεια θα στρεφόταν εναντίον της Ελλάδας. Μία ελληνοτουρκική πολεμική αντιπαράθεση αυτή την ώρα θα ήταν άκαιρη και καταστροφική για την ελληνική πλευρά και έπρεπε να αποφευχθεί πάση θυσία.

Παράλληλα, ο Βενιζέλος δρομολογούσε τη συνεννόηση με τη Βουλγαρία και τη Σερβία, επιδιώκοντας να επιβάλει τη συμμετοχή της Ελλάδας στη βαλκανική συμμαχία. Τελικά μετά από μακρές προσπάθειες, αφού η Βουλγαρία είχε συνάψει συμμαχία με τη Σερβία, τον Μάιο του 1912 υπογράφηκε ελληνοβουλγαρική συνθήκη αμυντικής συμμαχίας. Οι δύο χώρες προέτασσαν τη διαφύλαξη των δικαιωμάτων των χριστιανικών πληθυσμών και δεσμεύονταν αφενός να αναλάβουν κοινή δράση και αφετέρου σε περίπτωση τουρκικής επίθεσης εναντίον μίας από τις δύο χώρες, η άλλη να την υποστηρίξει στρατιωτικά. Εάν όμως η αφορμή ενός ελληνοτουρκικού πολέμου ήταν το κρητικό ζήτημα, η Βουλγαρία δεν θα ήταν υποχρεωμένη να συντρέξει τις ελληνικές δυνάμεις.

Επιπλέον, η συνθήκη έφερνε στην επιφάνεια τα αντιπαρατιθέμενα συμφέροντα των δύο χωρών, δεδομένου ότι οι εδαφικές τους διεκδικήσεις στο γεωγραφικό χώρο της Μακεδονίας ταυτίζονταν. Έτσι, άφηναν ανοιχτό το ζήτημα της διανομής των εδαφών μετά το τέλος του πολέμου, υιοθετώντας την αόριστη διατύπωση ότι αυτή θα προέκυπτε στη βάση της συνεισφοράς κάθε πλευράς στην κοινή προσπάθεια.

Στη συνέχεια η Σόφια είχε προχωρήσει στην υπογραφή στρατιωτικής σύμβασης με τη Σερβία και σε συνεννόηση με το Μαυροβούνιο. Ήταν φανερό ότι το ξέσπασμα του πολέμου ήταν πολύ κοντά, ιδιαίτερα μετά από την επέκταση της αλβανικής εξέγερσης σε σημαντικό μέρος της Ηπείρου και της Μακεδονίας.

Ο Βενιζέλος συναίνεσε στην άμεση έναρξη του πολέμου παρότι αρχικά είχε επιφυλάξεις. Πίστευε ότι οι ελληνικές στρατιωτικές και ναυτικές δυνάμεις δεν ήταν ακόμη έτοιμες για να μετάσχουν με αξιώσεις στην πολεμική αναμέτρηση. Ωστόσο δεν μπορούσε να αγνοήσει ότι η γενικότερη συγκυρία ήταν ιδιαίτερα ευνοϊκή για τα ελληνικά συμφέροντα και ειδικότερα για την απελευθέρωση της Μακεδονίας και της Ηπείρου. Οι υπόλοιπες βαλκανικές δυνάμεις, που εξακολουθούσαν να υποτιμούν τόσο το αξιόμαχο όσο και τις ενδεχόμενες εδαφικές διεκδικήσεις της Ελλάδας – πίστευαν ότι αφορούσαν μόνο τα νησιά του Αιγαίου και την Κρήτη, θα επικέντρωναν το ενδιαφέρον τους σε άλλα μέτωπα (στη Θράκη η Βουλγαρία και στην περιοχή των Σκοπίων η Σερβία).

Τελικά, στις 25 Σεπτεμβρίου το Μαυροβούνιο κήρυξε τον πόλεμο στην Οθωμανική αυτοκρατορία. Η απόρριψη από την Πύλη των αιτημάτων που περιέχονταν σε κοινή διακοίνωση Ελλάδας, Βουλγαρίας και Σερβίας, έδωσε την αφορμή στις τρεις χώρες να κηρύξουν και αυτές, στις 4 Οκτωβρίου, τον πόλεμο. 

Οι ελληνικές δυνάμεις είχαν χωριστεί σε δύο στρατιές με τον κύριο όγκο με επικεφαλής (αρχιστράτηγο) τον διάδοχο Κωνσταντίνο να βρίσκεται στην κεντρική Μακεδονία και μικρότερη δύναμη στην Ήπειρο. Μέσα σε μία εβδομάδα ο ελληνικός στρατός απελευθέρωσε διαδοχικά σημαντικές πόλεις της Μακεδονίας. Η πρώτη σημαντική μάχη του σημειώθηκε στα στενά του Σαραντάπορου.

Λίγο αργότερα παρουσιάστηκε διάσταση απόψεων μεταξύ του διαδόχου και του πρωθυπουργού σχετικά με την κατεύθυνση που έπρεπε να πάρουν οι ελληνικές δυνάμεις. Τελικά επικράτησε η άποψη του Βενιζέλου, που θεωρούσε ως πρώτη προτεραιότητα την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης προς την οποία κινούνταν από τα ανατολικά και οι Βούλγαροι. Ο χρόνος ήταν εξαιρετικά περιορισμένος. Ο στρατός που θα εισερχόταν πρώτος στην πόλη θα κατοχύρωνε τον έλεγχό της και αυτό θα ήταν εξαιρετικά κρίσιμο για την επόμενη ημέρα, δεδομένου ότι, σύμφωνα με όλες τις εκτιμήσεις, για τη διανομή των εδαφών μετά την ολοκλήρωση του πολέμου καθοριστική σημασία θα είχε η στρατιωτική κατοχή. Ο Κωνσταντίνος υποχώρησε από τη θέση του ότι η ενδεδειγμένη επιλογή για τις ελληνικές δυνάμεις ήταν να στραφούν βορειότερα προς το Μοναστήρι.

Η ελληνική επικράτηση στη Μάχη των Γιαννιτσών (19-20 Οκτωβρίου) είχε στρατηγική σημασία για την είσοδο στη Θεσσαλονίκη, καθώς αποτελούσε την τελευταία γραμμή τουρκικής άμυνας.

Ο ελληνικός στρατός εισήλθε στη Θεσσαλονίκη τα ξημερώματα της 27ης Οκτωβρίου. Είχε προηγηθεί, μετά από σχετική συνεννόηση με τους προξένους των Δυνάμεων, η άνευ όρων παράδοση της πόλης από τον Τούρκο διοικητή Ταχσίν πασά. Οι Βούλγαροι βρίσκονταν σε κοντινή απόσταση και η ελληνική πλευρά δέχθηκε την είσοδο στην πόλη για στρατωνισμό μικρής δύναμης του στρατού τους. Τις αμέσως επόμενες ημέρες, στη Θεσσαλονίκη εγκαταστάθηκε ο βασιλιάς Γεώργιος.

Στη συνέχεια, μέχρι τις 11 Νοεμβρίου, ολοκληρώθηκε σταδιακά η απελευθέρωση της Μακεδονίας. Στο άλλο ελληνοτουρκικό μέτωπο, είχε ήδη απελευθερωθεί μεγάλο μέρος της Ηπείρου. Μετά την κρίσιμη μάχη στα Πέντε Πηγάδια (24-28 Οκτωβρίου), ο οθωμανικός στρατός απωθήθηκε προς το Μπιζάνι, το οποίο ήταν το τελευταίο οχυρό των Ιωαννίνων. Οι ελληνικές δυνάμεις είχαν έλθει σε επαφή με τις αντίστοιχες σερβικές και βουλγαρικές που είχαν κινηθεί το ίδιο διάστημα προς την Αδριατική και τη βορειοδυτική Μακεδονία και προς τη Θράκη και την ανατολική Μακεδονία.

Παράλληλα, το ελληνικό ναυτικό υπό την ηγεσία του Παύλου Κουντουριώτη είχε πετύχει να κυριαρχήσει στο Αιγαίο. Οι ναυτικές δυνάμεις των Οθωμανών είχαν εγκλωβιστεί στα Στενά και η δυνατότητα ανεφοδιασμού και μεταγωγής στρατιωτικών δυνάμεων στα διάφορα μέτωπα (ιδιαίτερα στη Θράκη) διά θαλάσσης είχε αποκλειστεί. Ήδη από τις πρώτες ημέρες του πολέμου, δημιουργήθηκε ελληνική ναυτική βάση στο Μούδρο της Λήμνου. Από αυτήν το ελληνικό ναυτικό ήταν σε θέση να ελέγξει την ευρύτερη περιοχή των Στενών των Δαρδανελλίων. Μέχρι τις 24 Οκτωβρίου η ελληνική κυριαρχία στα νησιά του Βορείου Αιγαίου είχε ολοκληρωθεί. Στις ναυμαχίες της Έλλης στις 3 Δεκεμβρίου και της Λήμνου στις 6 Ιανουαρίου 1913 οι ελληνικές δυνάμεις κατήγαγαν συντριπτικές νίκες, οι οποίες είχαν αποφασιστική σημασία για την εμπέδωση της ελληνικής κυριαρχίας στο Αιγαίο. Σημαίνοντα ρόλο σε όλη τη διάρκεια του πολέμου διαδραμάτισε η ναυαρχίδα του ελληνικού στόλου, το θωρηκτό «Αβέρωφ», που σύντομα κατέστη θρύλος. Επρόκειτο για τη δικαίωση της στρατηγικής επιλογής του Βενιζέλου να αναδιοργανώσει και να εξοπλίσει το ναυτικό, ο οποίος είχε από νωρίς αντιληφθεί την εξαιρετική σημασία του ναυτικού στο συγκεκριμένο πόλεμο.

Στο μεταξύ, η οθωμανική πλευρά, αναγνωρίζοντας την εξαιρετικά δυσμενή θέση στην οποία είχαν περιέλθει, ζήτησε τη μεσολάβηση των Δυνάμεων για την υπογραφή ανακωχής. Πράγματι, μετά από σχετική πρωτοβουλία των Δυνάμεων, οι εμπόλεμοι εκτός από την Ελλάδα υπέγραψαν ανακωχή στην Τσατάλτζα στις 20 Νοεμβρίου. Λόγω των αγεφύρωτων διαφορών των δύο πλευρών (βαλκανικές χώρες και Οθωμανική αυτοκρατορία) και της εμμονής της Πύλης σε μαξιμαλιστικές διεκδικήσεις, η ανακωχή αυτή έμελλε να μην οδηγήσει στη συνομολόγηση ειρήνης. Απλώς, με αυτήν τερματίστηκε η πρώτη φάση του Βαλκανικού πολέμου σε όλα τα μέτωπα εκτός από το ηπειρωτικό. Η Ελλάδα συνέχιζε μόνη της την πολεμική προσπάθεια, καθώς δεν είχαν ικανοποιηθεί οι όροι που έθετε προκειμένου να συναινέσει στην υπογραφή της ανακωχής με βασικότερο την παράδοση των Ιωαννίνων στον ελληνικό στρατό.